Professor Guy Boeckxstaens

Nieuwe kijk op oorzaak van PDS – een lokale allergische reactie in de darm

Professor Guy Boeckxstaens is maag- darm- en leverarts aan UZ Leuven en heeft samen met zijn onderzoeksgroep het biologische mechanisme geïdentificeerd dat verklaart waarom sommige mensen buikpijn krijgen wanneer ze bepaalde voedingsmiddelen eten.

Onze studie werd geïnspireerd door twee klinische observaties die vaak verband houden met het prikkelbare darm syndroom (PDS). Ten eerste, hoewel dit niet voor alle patiënten geldt, is een voorgeschiedenis van gastro-intestinale infectie een van de meest geaccepteerde factoren om de ontwikkeling van PDS uit te lokken. Ten tweede ervaart de overgrote meerderheid van de PDS-patiënten symptomen na een maaltijd. Op basis van deze waarnemingen stelden we de hypothese dat een bacteriële infectie in de darm de tolerantie kan verminderen voor onschadelijke voedselantigenen die tijdens de infectie aanwezig waren. Bijgevolg zal bij toekomstige blootstelling aan dit antigeen tijdens een maaltijd een immuunrespons worden opgeroepen met gastro-intestinale symptomen als gevolg.

Om onze hypothese te testen, hebben we aanvankelijk een preklinisch muismodel van PDS ontwikkeld. Daarvoor hebben we muizen geïnfecteerd met Citrobacter rodentium (een ziekteverwekker die de dikke darm koloniseert), terwijl we vervolgens de muizen blootstelden aan een voedselantigeen (ovalbumine) in het drinkwater. Een paar weken nadat de infectie was verdwenen, hebben we die muizen opnieuw blootgesteld aan ovalbumine via orale toediening, wat leidde tot de ontwikkeling van buikpijn, diarree en lekkende darm, allemaal algemene kenmerken van PDS. De muizen uit de controlegroep ontwikkelden echter geen klachten.

Een klassieke indicator van intolerantie is de aanwezigheid van antilichamen of immunoglobulinen (Ig) tegen een bepaald antigeen. Daarom hebben we onderzocht of die muizen immunoglobulinen produceerden tegen ovalbumine. We hebben inderdaad ovalbumine-specifieke IgE’s gedetecteerd bij de muizen die buikpijn ontwikkelden.

“Een klassieke indicator van intolerantie is de aanwezigheid van antilichamen of immunoglobulinen (Ig) tegen een bepaald antigeen.”

IgE is een veelvoorkomend antilichaam dat betrokken is bij allergische reacties, waaronder voedselallergie. Vreemd genoeg werden ovalbumine-specifieke IgE’s alleen gedetecteerd in de dikke darm van de muizen, maar niet in de dunne darm of in het bloed. Bovendien vertoonden deze muizen geen zwelling na de injectie van ovalbumine in de huid, ter uitsluiting van de ontwikkeling van systemische voedselallergie. Aanvullende experimenten die waren ontworpen om het betrokken mechanisme beter te begrijpen, toonden aan dat mestcellen in de dikke darm verhoogde hoeveelheden IgE’s op hun oppervlak hadden en dat ze grotere hoeveelheden histamine ontwikkelden nadat ze opnieuw werden blootgesteld aan ovalbumine-peptiden. Histamine activeerde op zijn beurt deel weer de nociceptieve neuronen (pijnreceptoren) en veroorzaakte zo buikpijn.

Vergelijkbaar met wat we bij muizen zagen, wilden we vervolgens onderzoeken of PDS-patiënten ook zouden reageren op enkele veel voorkomende voedselantigenen. Bij de PDS patiënten injecteerden we gluten, tarwe, soja en melk op verschillende plaatsen in het laatste deel van de dikke darm (rectosigmoid). We observeerden dat deze PDS patiënten zwelling van het slijmvlies ontwikkelden (oedeem) en mestcelactivering, terwijl de gezonde vrijwilligers over het algemeen niet reageerden. Zoals waargenomen bij de muizen, was deze reactie lokaal, aangezien die patiënten negatief waren voor dezelfde antigenen bij een huidpriktest en voor specifieke IgE’s in het bloed, waarbij opnieuw de aanwezigheid van een systemische voedselallergie werd uitgesloten. Over het algemeen ondersteunden onze resultaten onze hypothese dat buikpijn bij PDS wordt veroorzaakt door een verlies van tolerantie voor voedselantigenen. Bovendien gaven de resultaten met zowel muizen als mensen aan dat dit een lokale allergische reactie is in plaats van een systemische immuunrespons is tegen voedselantigenen, wat een erg nieuw concept is.

“…buikpijn bij PDS wordt veroorzaakt door een verlies van tolerantie voor voedselantigenen.”

Tot op heden werd de PDS-pathofysiologie met name gelinkt aan psychiatrische of stemmingsstoornissen, zoals depressie en angst. Dit draagt bij aan de stigmatisering van PDS patiënten. Hoewel we erkennen dat de darm-hersenas belangrijk is in de pathofysiologie van PDS, heeft ons onderzoek aangetoond dat deze functionele gastro-intestinale aandoening eigenlijk zijn kern heeft in subtiele, maar kwantificeerbare cellulaire en moleculaire veranderingen in het colorectale slijmvlies. Daarom hopen we oprecht dat onze bevindingen een nieuw licht doet schijnen op PDS.

Uw resultaten creëren nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van prikkelbare darmsyndroom en gerelateerde buikpijnstoornissen. Kunt u dit punt alstublieft nader toelichten?

De mogelijkheid om nieuwe behandelingsmogelijkheden te creëren voor patiënten met PDS is altijd onze belangrijkste drijfveer geweest. Een interessant aspect van onze studie dat moet worden benadrukt, is dat het histamine een centrale rol speelt in de ontwikkeling van buikpijn bij post infectieuze PDS. Het is vermeldenswaard dat we een paar jaar geleden een klinische pilootstudie hebben uitgevoerd die aantoont dat blokkade van de histaminereceptor H1 behoorlijk efficiënt is tegen buikpijn bij ten minste de helft van de PDS-patiënten. Bovendien toont onze studie ook aan dat IgE’s belangrijk zijn voor de afgifte van histamine en andere mediatoren, als reactie op voedselinname. Daarom verwachten we dat  biologische agentia die IgE’s neutraliseren, zoals degene die worden gebruikt om astma te behandelen, of medicatie die mestcelactivatie blokkeert ook hun werkzaamheid zullen hebben in de behandeling van PDS.

Bron: https://www.nature.com/articles/s41586-020-03118-2

Lees ook: