darmkanker

Een veranderd microbioom als oorzaak of gevolg van darmkanker?

Darmkanker is een van de meest voorkomende kankersoorten in Nederland. De laatste jaren is de overleving toegenomen door betere behandelingen en door de invoering van het bevolkingsonderzoek. In ongeveer 5-10% van de gevallen is darmkanker het gevolg van een erfelijke ziekte, bijvoorbeeld het Lynch syndroom of familiaire adenomateuze polyposis. Bij een veel groter deel, ongeveer 50%, wordt darmkanker veroorzaakt door omgevingsfactoren. In alle andere gevallen zijn waarschijnlijk zowel genetische als omgevingsfactoren de oorzaak. Omgevingsfactoren die het risico op darmkanker kunnen verhogen zijn rood vlees, alcohol en overgewicht. Er komt tegenwoordig steeds meer bewijs dat het darmmicrobioom ook een belangrijke rol speelt in heeft op het ontstaan van darmkanker.

De rol van het microbioom

Normaal gesproken bestaat er een symbiose tussen de mens en het microbioom waarbij de mens en de darmbacteriën van elkaar profiteren en elkaar nodig hebben om te overleven. Bacteriën produceren bijvoorbeeld stoffen die een beschermend effect hebben op de darmwand. Daarnaast trainen deze bacteriën ons afweersysteem zodat het lichaam onderscheid leert maken tussen goede en slechte micro-organismen. In ruil daarvoor zorgt de mens voor een optimale omgeving van de bacteriën, zoals warmte en voldoende voedingsstoffen. Steeds meer onderzoek laat zien dat het microbioom van mensen met darmkanker anders is dan het microbioom van mensen zonder darmkanker. Het blijkt dat de samenstelling van het microbioom bij darmkanker een grotere diversiteit aan darmbacteriën heeft en een overgroei van bepaalde bacteriestammen. Deze veranderingen in het microbioom kan gevolgen hebben op de interactie tussen mens en darmbacteriën. Een toename van bacteriestammen die een schadelijk effect hebben op de darmwand zorgt voor een verminderde darmbarrière. Hierdoor kunnen micro-organismen de darmwand binnendringen en kunnen vervolgens een ontstekingsreactie en DNA-schade veroorzaken.

De complexe balans van het microbioom

Er is geen specifieke bacterie aan te wijzen die darmkanker kan veroorzaken. Dit is bijvoorbeeld wel het geval bij maagkanker. DNA-schade kan namelijk ontstaan in cellen van de maag door de bacterie Helicobacter Pylori waardoor ongeremde celgroei in de maag ontstaat en uiteindelijk maagkanker. Welke bacteriestammen een stimulerend of juist remmend effect hebben op het ontstaan en de groei van darmkanker is niet duidelijk. Wel zijn er aanwijzingen dat onder andere Bacteroides fragilis, Escherichia coli en Enterococcus faecalis in grotere aantallen aanwezig zijn in de samenstelling van het microbioom bij darmkanker en daarom wellicht een stimulerend effect hebben op de tumorgroei. De bacteriestammen Roseburia, Clostridium, Faecalibacterium en Bifidobacterium zijn juist verminderd in de samenstelling van het microbioom bij darmkanker en zouden daarom een beschermend effect kunnen hebben op het krijgen van darmkanker. Of deze disbalans in darmbacteriën een oorzaak of gevolg is van darmkanker en of het überhaupt een invloed heeft op het ontstaan en de progressie van darmkanker is nog niet duidelijk. Het is moeilijk om hiernaar onderzoek te doen omdat het microbioom bij iedereen een unieke samenstelling heeft, net zoals bij een vingerafdruk.

“Er is geen specifieke bacterie aan te wijzen die darmkanker kan veroorzaken.”

Wellicht is er geen specifieke bacterie aan te wijzen die darmkanker kan veroorzaken, maar hebben bepaalde bacteriestammen een gezamenlijke invloed op het ontstaan van darmkanker. Darmbacteriën zijn verantwoordelijk voor de productie van beschermende en schadelijke stoffen. Een voorbeeld van beschermende stoffen zijn de korteketenvetzuren die darmbacteriën maken vanuit onverteerbare vezels. De productie van bepaalde galzuren en zuurstofradicalen door de bacteriën kunnen daarentegen een schadelijk effect hebben op de cellen in de darmwand. Het effect van de beschermende en schadelijke stoffen op het ontstaan van darmkanker is echter niet zo simpel. Uit onderzoek komt bijvoorbeeld dat de korteketenvetzuur butyraat (ofwel boterzuur) de werking van bepaalde ontstekingsremmende cellen (anti-inflammatoire T-cellen) versterkt en de celgroei in de darm remt. Op het eerste gezicht lijken deze functies samen een beschermend effect te hebben op kanker omdat daar juist sprake is van ontsteking in combinatie met ongeremde celgroei. In geval van darmschade zorgt butyraat echter ook voor minder celgroei en remming van ontstekingsproces waardoor micro-organismen de darmwand binnen kunnen dringen vanwege een verminderde darmbarrière en daarna een ontstekingsreactie teweeg kunnen brengen. Op die manier kan butyraat het ontstaan van darmkanker wellicht bevorderen. De werking van de beschermende en schadelijke stoffen is dus afhankelijk van meerdere factoren zoals de genetische eigenschappen van de mens.

Rol van het immuunsysteem

Het is bekend dat ontstekingsprocessen een grote rol spelen in het ontstaan van darmkanker. Vandaar dat inflammatoire darmziekten (de ziekte van Crohn en collitis ulcerosa) risicofactoren zijn voor darmkanker. Welke invloed het microbioom heeft op de ontstekingsprocessen en op welke manier ontstekingsreacties de samenstelling van het microbioom veranderen, wordt op dit moment uitgebreid onderzocht. Tot nu toe is bekend dat schadelijke micro-organismen de darmwand kunnen binnendringen bij een verstoring van de darmbarrière en een verminderd afweersysteem. Het blijkt dat dit niet in de gehele darmwand, maar op bepaalde plekken gebeurt en dat de micro-organismen zich dan ophopen tot zogenoemde ‘biofilms’. Deze biofilms zijn gevonden op tumoren en poliepen van de darm en lijken een stimulerend effect te hebben op de tumorgroei. Over de rol van biofilms in het ontstaan van darmkanker is echter nog erg weinig bekend. Op dit moment wordt bijvoorbeeld onderzocht hoe de schadelijke eigenschappen van de biofilm tot stand komen en in hoeverre bepaalde bacteriestammen en het afweersysteem hierop van invloed zijn.

“Deze biofilms […] lijken een stimulerend effect te hebben op de tumorgroei.”

Er is dus een verschil in de samenstelling van het microbioom tussen mensen met en zonder darmkanker. Of deze disbalans een oorzaak of gevolg is van darmkanker is echter nog de vraag. Om te bewijzen dat een veranderd microbioom een oorzaak van darmkanker kan zijn, is meer inzicht nodig in de specifieke bacteriestammen die dat, al dan niet gezamenlijk, kunnen veroorzaken en wat precies het onderliggende mechanisme hiervan is. Indien deze bacteriestammen gevonden worden, dan zouden ze wellicht kunnen dienen als tumormarker of gebruikt kunnen worden als aangrijpingspunt van een behandeling.

Bron: Janney, A., Powrie, F., & Mann, E. H. (2020). Host–microbiota maladaptation in colorectal cancer. Nature: International Weekly Journal of Science, 585(7826), 509–517

Lees ook: